La metformine, un médicament employé pour traiter le diabète de type 2, pourrait permettre de réduire l’inflammation chronique observée chez les personnes vivant avec le VIH et sous trithérapie, selon une équipe de recherche du Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM).

Si la thérapie antirétrovirale a permis d’améliorer la santé des personnes séropositives, elles ont cependant plus de risque de développer des complications associées à la chronicité de l’inflammation, comme les maladies cardiovasculaires. Ces problèmes de santé sont notamment dus aux réservoirs viraux dans lesquels le VIH persiste et à l’activation constante du système immunitaire.

Dans une étude-pilote publiée récemment dans EBioMedicine, la chercheuse Petronela Ancuta, professeure à l’Université de Montréal, et la doctorante Delphine Planas, première auteure de l’étude, évaluent la capacité de la metformine à améliorer la fonction immunitaire et à réduire la taille des réservoirs viraux.

L’occasion pour nous de faire le point avec Petronela Ancuta du CRCHUM.

Q. Malgré l’utilisation de la trithérapie, les personnes séropositives présentent une activation immunitaire et une inflammation excessive. Dans votre étude-pilote, vous tentez de contrecarrer ces effets en utilisant la metformine. Pouvez-vous en dire plus sur vos travaux?

Actuellement, les thérapies antirétrovirales bloquent la réplication du VIH en agissant au niveau de l’entrée et de la sortie des virions. Il reste toutefois une étape qui n’est pas ciblée par ces thérapies : la multiplication du génome viral à l’intérieur même de la cellule infectée.

En dépit de la trithérapie, cette multiplication virale intracellulaire cause une inflammation et une activation immunitaire chroniques qui conduisent à l’apparition de comorbidités telles que des maladies cardiovasculaires. Au laboratoire, nous travaillons donc à identifier de nouveaux traitements pour bloquer la multiplication virale intracellulaire.

L’idée d’utiliser la metformine chez les personnes vivant avec le VIH est venue du Dr Jean-Pierre Routy (Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill), notre collaborateur dans cette étude. Largement utilisé en médecine, ce médicament stimule ou freine les réactions du système immunitaire du corps.

Dans notre étude, nous avons donné de la metformine à 22 patients non-diabétiques sous trithérapie (13 à Montréal et 9 à Ottawa) en gardant à l’esprit que ce médicament interfère avec l’activité de la molécule mTOR (Mechanistic Target Of Rapamycin), impliquée dans la transcription du VIH.

In vitro, il a déjà été montré que l’inhibition de mTOR par des médicaments permet de freiner considérablement la réplication du VIH dans les cellules de patients infectés par le virus.

Q. Les résultats de votre étude vous ont-ils surpris?

Oui, nous avons été enthousiasmés par les résultats positifs de cette étude-pilote. Le médicament a été extrêmement bien toléré par les patients et nous avons constaté les effets biologiques bénéfiques de la metformine dans les biopsies de colon.

Pour mémoire, le VIH se terre dans les cellules T CD4, des cellules du système immunitaire qui lui servent d’abri, et qui forment des réservoirs viraux dans différents tissus périphériques, notamment dans l’intestin. Dans ces réservoirs, le virus continue de se multiplier et entraîne un état d’inflammation.

Dans l’étude, nous avons observé une réduction de l’activation de mTOR dans les cellules T CD4 présentes dans le colon, ainsi qu’une diminution de certains marqueurs d’inflammation et de dommage intestinal dans le plasma. La metformine aurait donc un effet intestinal, mais aussi systémique.

Q. La taille des réservoirs du VIH est liée au niveau d’inflammation. Est-ce que de nouvelles approches thérapeutiques comme la vôtre visant à réduire l’inflammation immunitaire pourraient diminuer la taille de ces réservoirs? L’avez-vous observé dans votre étude?

La taille du réservoir viral ADN dans les cellules T du sang périphérique et dans le colon a été plutôt stable, ce qui est en accord avec la stabilité connue des réservoirs du VIH. Toutefois, on anticipe qu’un traitement de plus longue durée pourrait induire une réduction de ces réservoirs. Cette hypothèse mérite d’être testée.

Q. Poursuivrez-vous vos recherches sur un plus large échantillon de patients?

Nous allons lancer une nouvelle étude randomisée sur plus de 58 participants où la metformine sera administrée à plus long terme. Nous prévoyons de le faire sur 6 à 12 mois afin de valider les bienfaits de la metformine dans le contrôle de l’inflammation, en partie via la régulation de mTOR.

Finalement, je tiens à remercier les participants à l’étude LILAC pour leur don d’échantillons biologiques et pour leur confiance dans nos efforts de recherche. Des travaux de recherche qui ont pu aboutir grâce à une collaboration étroite avec plusieurs chercheurs, notamment les équipes des Drs Jean-Pierre Routy et Maged Peter Ghali (Centre universitaire de santé McGill), de Nicolas Chomont (CRCHUM) et du Dr Jonathan Angel (Institut de recherche de l’hôpital d’Ottawa).

À propos de l’étude

L’article «  LILAC Pilot Study: Effects of Metformin on mTOR Activation and HIV Reservoir Persistence during Antiretroviral Therapy  », par Delphine Planas et ses collègues, a été publié le 1^er mars 2021 dans The Lancet eBioMedicine.

Le financement de l’étude a été assuré par les Instituts de recherche en santé du Canada, le Fonds de Recherche du Québec-Santé, le Consortium canadien de recherche sur la guérison du VIH (CanCURE) et la Fondation du CHUM.